A seconda dell'angolo di visione: Potremmo osservare nient'altro che un artefatto di misurazione degli anticorpi.
Se assumiamo che non tutti i pazienti formano anticorpi alla stessa frequenza di incidenza, ma tutti i pazienti con la stessa probabilità e uno stesso paziente ad una frequenza costante, allora si potrebbe osservare un effetto abbastanza semplice di immunogenicità:
in somministrazione costante gli anticorpi sono appena esauriti ad una frequenza costante, essendo attivi e legati, ma non liberi e misurabili. Nel trattamento episodico il tasso di produzione di anticorpi porta poi a più anticorpi liberi (non utilizzati fino) per misurare - e immediatamente disponibili per l'azione contro il biologico, una volta che viene reintrodotto nel sistema.
Così una semplice riformulazione della citazione introduttiva della domanda potrebbe leggere
L'interruzione della terapia anti-TNF a manutenzione programmata o della terapia episodica è stata costantemente associata a più alti tassi di anticorpi formazione di rilevazione.
Un recente articolo riassume la situazione come:
Le opzioni terapeutiche comprendono le terapie biologiche; tuttavia, una parte dei pazienti perde la risposta alle terapie biologiche, in parte a causa della formazione di anticorpi antidroga (ADAbs). Gli agenti immunosoppressori concomitanti riducono lo sviluppo di ADAbs.
Una ricerca bibliografica completa è stata condotta per articoli pubblicati da gennaio 2009 ad agosto 2015 che riportavano l'immunogenicità adalimumab (ADM), certolizumab pegolo (CZP), golimumab, infliximab (IFX), ustekinumab e vedolizumab nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD).
Nella maggior parte degli studi inclusi che hanno valutato l'efficacia, la presenza di ADAbs è stata associata a una riduzione dell'efficacia. L'efficacia è stata valutata in vari modi, tra cui la risposta/remissione del Crohn Disease Activity Index (CDAI), la risposta Mayo, il miglioramento endoscopico e l'interruzione del trattamento. Negli studi sull'IFX, la percentuale di pazienti che ha ottenuto e mantenuto una risposta è stata generalmente inferiore per i pazienti con ADAB rilevati rispetto a quelli senza ADAB rilevati (Tabella supplementare 7). Gli ADAbs ad ADM erano anche associati ad una ridotta efficacia e ad una perdita di risposta, insieme ad un alto tasso di insuccesso del trattamento secondario; queste associazioni si sono dimostrate statisticamente significative in alcuni studi ( Tabella supplementare 8). In uno studio,26 l'interruzione del trattamento dell'ADM è stata riportata come molto elevata (83,3%) in pazienti con ADAbs ( Tabella supplementare 8).
La tempistica del campionamento (prima o subito dopo la somministrazione successiva) influenza notevolmente il tasso di rilevazione. La maggior parte dei saggi non rileva l'ADAbs in presenza di farmaco; poiché la concentrazione di farmaco è la più bassa appena prima della successiva infusione, questo è il momento ottimale per il campionamento. Questa potrebbe essere una spiegazione del fatto che la formazione di ADAbs sia stata segnalata come inferiore negli RCT rispetto agli studi osservazionali. Spesso, è stato studiato un numero limitato di punti di tempo, e non è stato concesso un tempo sufficiente per far diminuire i livelli di farmaco prima del campionamento. Tuttavia, è anche probabile che il miglioramento delle tecniche di dosaggio utilizzate negli studi osservazionali, insieme alla selezione dei pazienti con perdita di risposta, abbia portato a livelli di rilevazione di ADAbs più elevati rispetto agli RCT.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogenicità dei biologici nelle malattie infiammatorie intestinali” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Pubblicato online il 21 gennaio 2018. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 2938303030 .
Quanto sopra è solo una speculazione informata, però, basata sulla mancanza di informazioni nei documenti studiati su come sono stati misurati gli anticorpi. Cioè se tutti questi possibili valori sono stati presi: la concentrazione di antigene, la concentrazione del complesso antigene-anticorpo, la concentrazione di anticorpi liberi e/o le concentrazioni di anticorpi totali.
La reazione antigene-anticorpo è ampiamente utilizzata nella diagnostica di laboratorio, compresa l'immunoematologia. Si tratta di una reazione chimica reversibile:
antigene + anticorpo ⇄ antigene-complesso di anticorpi
Le forze che uniscono il complesso antigene-anticorpo non sono forti legami covalenti ma legami più deboli, opportunamente denominati “interazioni deboli”.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Fattori che influenzano la reazione antigene-anticorpo” , Trasfusione di sangue. 2007 ottobre 2007; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779
Chasing a wild goose: Ancora più speculativo potrebbe essere il pensiero che in questi processi si verifichi un effetto di rinforzo continuo contro rinforzo intermittente.
Un punto da osservare: Infliximab è molto diverso dagli altri agenti anti-TNF, in quanto sono molto diversi nei loro attributi:
Una simulazione farmacocinetica delle concentrazioni sieriche di infliximab, etanercept e adalimumab allo stato stazionario in pazienti con RA trattati con ogni farmaco a dosi e tempi indicati.
Le conseguenze cliniche dell'immunogenicità degli antagonisti del TNF includono la resistenza ai farmaci acquisiti e le reazioni del sito di infusione o di iniezione. Gli anticorpi antifarmaci possono formare complessi multivalenti con il farmaco bersaglio, portando ad una rapida eliminazione e inattivazione del farmaco. Le strategie per affrontare questo problema includono l'escalation della dose o l'aggiunta di una terapia immunosoppressiva concomitante per ridurre la formazione di anticorpi. Gli studi sull'immunogenicità dei farmaci a base di proteine hanno suggerito che gli anticorpi chimerici sono generalmente più immunogenici degli anticorpi umanizzati o umani. Tuttavia, i confronti del potenziale immunogenico degli agenti anti-TNF sono difficili, in gran parte a causa delle differenze nella sensibilità dei saggi progettati per rilevare gli anticorpi antidroga, così come l'interferenza nei saggi del farmaco stesso.
Jennifer L. Jones: “Gli agenti anti-TNF sono tutti uguali?”, in: Peter M. Irving et al (Eds): “Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease”, in: Wiley-Blackwell: Chichester, Hobokem 22011.
