Questa è una domanda molto ampia. Affrontare tutti gli aspetti può portare a una risposta troppo lunga. Pertanto si possono guardare solo alcuni esempi.
Poiché la premessa inizia con il vaccino contro la varicella come esempio per un vaccino di successo, questa risposta inizia con un vaccino ancora più efficace:
Il vaiolo era la più temuta delle infezioni, soprattutto nel XVIII secolo, quando sembrava essere particolarmente virulento. Il virus del vaiolo è molto grande e complesso come virus e vi sono numerosi virus correlati che infettano gli animali e sono più o meno simili al vaiolo, i cui sintomi sono caratterizzati dall'eruzione di brufoli, vesciche e pustole. Il virus del vaiolo stesso può essere classificato in due tipi distinti, uno di virulenza normale (Variola major) e l'altro di forma attenuata (Variola minor). Quest'ultimo punto è importante perché spiega, almeno in parte, l'apparente confusione che si è creata negli anni tra il virus del vaiolo e il vaccino (vaccinia o virus del vaiolo bovino), in un momento in cui la distinzione è stata fatta solo sulla base dei sintomi clinici osservati nei pazienti o sui tentativi di trasmetterlo tra specie; ad esempio, tra l'uomo e la mucca per il virus del vaiolo. A quel tempo, il “germe” del vaiolo era considerato innato nell'uomo, o quasi, e si manifestava in una cosiddetta crisi con la sua “evacuazione” dall'organismo umano.
Da Hervé Bazin: “L'eradicazione del vaiolo: Edward Jenner e la prima e unica eradicazione di una malattia infettiva umana”, Academic Press: Cambridge, 1999, p4.
Questo passaggio sulla storia del vaccino vaiolo illustra alcuni punti necessari per lo sviluppo di un vaccino. Dobbiamo capire l'agente virale, la risposta immunitaria umana, e dobbiamo trovare una “forma dell'agente virale” che susciti una risposta immunitaria affidabile ma relativamente blanda che porti all'immunità in seguito.
Esistono diversi metodi per arrivare ad un tale vaccino:
Ventoso vivo attenuato (vaiolo) - organismi interi uccisi (colera) - proteine purificate di organismi o polisaccaridi (tetano) - riassortanti (influenza, vivi e uccisi) - ingegneria genetica (epatite B ricombinante).
Cfr. Stanley A. Plotkin: “Storia dello sviluppo del vaccino”, Springer: New York, Dordrecht, 2011, p3.
Non tutti questi metodi sono adatti a tutti i virus. Alcuni virus sono difficili da attenuare, altri difficili da coltivare in coltivazione, alcuni stanno cambiando così velocemente che una risposta immunitaria di successo porta all'immunità ma solo all'agente utilizzato e non agli agenti incontrati in seguito, quasi annullando i risultati ottenuti.
Il vaiolo non è solo grande, ma anche abbastanza stabile nel tempo e tra gli ospiti, così che un sistema immunitario umano può acquisire l'immunità, anche se il vaiolo bovino, molto simile e facile da ottenere, viene utilizzato come fonte per ottenere gli antigeni richiesti - tutte e quattro le varianti di ortopoxvirus conferiscono una comunità incrociata. Guardando il lato “infruttuoso” della tabella, i rinovirus
sono attualmente circa 160 tipi riconosciuti di rinovirus umani che differiscono a seconda delle loro proteine di superficie (sierotipi). Sono di natura litica e sono tra i virus più piccoli, con diametri di circa 30 nanometri. […]
Non esistono vaccini contro questi virus in quanto la protezione incrociata tra sierotipi è scarsa o nulla. Sono stati sequenziati almeno 99 sierotipi di rinovirus umani che colpiscono gli esseri umani…
L'ambiente dell'HIV in vivo non è statico, ma dinamico e reattivo, quindi l'immagine topografica è dubbia. Inoltre, a differenza della genetica clas- sical, dobbiamo distinguere due contributi alla fitness virale: uno relativo alla capacità dell'HIV di crescere nelle sue cellule bersaglio, indipendentemente da qualsiasi risposta immunitaria, e un altro che riflette la pressione immunitaria. […]
Forse il fatto più eclatante dell'HIV in vivo è il suo straordinario tasso di risposta. A differenza di alcuni virus (come la varicella o l'herpes), l'HIV non entra mai in uno stadio dormiente o “latente”, ma si riproduce continuamente nell'organismo per tutto il ciclo dell'infezione. Il numero di PIT nella fase cronica è compreso tra i 10 e i 100 milioni e il tempo di ricambio è di 2-4 giorni. Anche il tasso di mutazione dell'HIV è notevole: è di almeno cinque ordini di grandezza superiore a quello degli organismi eucarioti portatori di DNA. Il tasso è stato misurato all'inizio degli anni ‘90 in provetta, con l'HIV che si propaga in linee immortalate di cellule T (anche in questo caso i biologi preferiscono il latino, e si riferiscono all'osservazione come “in vitro”, letteralmente in vetro) e ha prodotto la cifra media: circa 0,3 cambiamenti per genoma per ciclo di replicazione.
W. David Wick & Otto O. Yang: “La guerra nel corpo: il La corsa evolutiva tra l'HIV e il sistema immunitario umano e le implicazioni per i vaccini”, Springer: New York: Heidelberg, 2013.
Questo è un obiettivo che si muove molto velocemente! Ma le sue prospettive non sono così fosche come questi numeri potrebbero suggerire:
Crediamo che ogni malattia importante avrà il suo vaccino. Tuttavia, se consideriamo i principali agenti infettivi, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite C (HCV) e la malaria, nonostante molti anni di sforzi, miliardi di dollari spesi e innumerevoli vite animali sacrificate, nessun vaccino è disponibile per proteggere da queste infezioni. Cosa ci impedisce di essere vittoriosi?
- La diversità genetica dell'agente patogeno bersaglio. (Nei virus RNA come l'HIV e l'HCV, la polimerasi a rischio di errore dipendente dall'RNA genera quasispecie. Inoltre, i vaccini antinfluenzali devono essere riformulati annualmente, a causa della deriva antigenica)
- La discrepanza tra immunogenicità e protezione (molti candidati al vaccino contro l'HIV inducono forti risposte delle cellule T e B nelle prove precliniche e di fase I, queste risposte non sono finora riuscite a correlare con la protezione nelle prove su larga scala)
- Vettore o immunogeno, quale dei due è importante? (Mentre un vaccino efficace può avere bisogno di essere multivalente, comprendente alleli multipli per un dato antigene polimorfo, e/o l'antigene derivato da regioni conservate, i vettori di somministrazione sono importanti almeno quanto l'immunogeno stesso. I vettori modulano l'immunità innata e adattiva, consentendo, si spera, all'antigene del vaccino di suscitare la giusta risposta). La discrepanza tra le risposte locali e quelle sistemiche. (…dei vettori utilizzati nella progettazione del vaccino contro l'HIV, i vettori virali con tropismo della mucosa, ad esempio gli adenovirus e i virus influenzali, sono particolarmente interessanti, dato che la mucosa genitorettale è il primo sito di contatto nella trasmissione dell'HIV. La maggior parte dei vaccini sistemici non provoca risposte della mucosa, ed è incerto se la consegna di antigene da parte della mucosa possa indurre l'immunità sistemica.)
- Vaccinazione infantile, quanto sappiamo? (Il sistema immunitario innato non raggiunge la piena capacità fino all'adolescenza, e poiché l'immunità adattiva nei neonati è intrinsecamente deviata a un tipo Th2, le risposte immunitarie neonatali e neonatali a molti vaccini sono subottimali). )
- Sovversione e immunosoppressione immunitaria. (I globuli rossi infetti da malaria hanno una sorprendente capacità di indurre l'espressione di FOXP3+, un marcatore di cellule T regolatorie altamente soppressivo (Treg), su cellule T autologhe co-colturali, suggerendo che l'induzione diffusa in vivo non richiederebbe il contatto diretto con il parassita.)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al.: “Perché i vaccini contro l'HIV, l'HCV e la malaria sono finora falliti - sfide allo sviluppo di vaccini contro gli agenti patogeni immunoregolatori”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318