TLDR: La patogenesi dell'eczema è multifattoriale, ma segue ampiamente un processo di disregolazione genetica (o epigenetica, nel caso del microbioma intestinale precoce) relativa alle proteine di integrità della barriera come la filaggrina con corrispondenti cambiamenti nel contenuto di ceramide del microambiente cutaneo. A seguito di questi cambiamenti nella struttura e nella funzione delle proteine e nella quantità di lipidi, la barriera compromessa è predisposta all'irritazione e all'infezione, il che porta ad una risposta immunologica anormale, poiché le cellule Th2 lavorano per risolvere i processi infiammatori della pelle (non è chiaro come le cellule B partecipino alla patogenesi dell'eczema in questo momento).
Le opzioni di trattamento per l'eczema lieve-moderata sono generalmente limitate ai corticosteroidi topici e agli unguenti idratanti, così come agli immunomodulatori topici. Per le malattie più gravi, i pazienti possono ricorrere alla fototerapia, agli immunosoppressori orali (e ad altri immunosoppressori sistemici) o, recentemente, al mAb dupilumab, che agisce sulle citochine regolate da Th2 IL-4 e IL-13. Considerando l'efficacia di questo mAb, si potrebbe considerare l'eczema come una malattia autoimmune con fattori predisponenti non immunologici.
In generale, tutti i meccanismi descritti partecipano alla patogenesi dell'eczema. Come già detto, la dermatite atopica (eczema) non è completamente compresa, ma una serie di fattori sono stati identificati come potenziali bersagli per gli interventi clinici. Non è chiaro se l'eczema sia iniziato dalla barriera cutanea (“esterno-in”) o dal sistema immunitario (“interno-esterno”), poiché le prove di qualità supportano entrambe le ipotesi, ma l'effettiva eziologia dell'eczema è probabilmente un'interazione complessa tra elementi fisiologici estrinseci ed intrinseci. Collettivamente, questi fattori culminano per produrre un'infiammazione cronica della pelle pruriginosa (pruriginosa), in particolare sulle superfici dei flessori (“pieghe” tra le articolazioni).
- Se la causa è una carenza di ceramide, cosa causa questa causa?
La ceramide è un argomento interessante nel contesto dell'eczema. Esistono 12 sottospecie di ceramide, le cui quantità sono importanti per l'organizzazione della barriera epidermica. Sappiamo che la barriera epidermica è compromessa nell'eczema, e sappiamo che le concentrazioni relative di ceramide sono diverse sulla pelle dei pazienti affetti da eczema rispetto ai controlli sani, quindi diciamo che c'è una associazione tra la produzione alterata di ceramide e l'eczema, anche se non siamo certi che questa ‘carenza’ di ceramide sia la vera causa dell'eczema [[1]]](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cod.12073 ).
Le ceramidi sono una famiglia di molecole lipidiche cerose, quindi esattamente quale prodotto chimico viene prodotto?
Da [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
È perché la pelle produce un altro tipo di ceramide che ha una qualità inferiore, o non produce abbastanza?
Da [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Se la causa è una proteina anormale o mancante, quali sono le cause di questa causa?
Gli “attori chiave” dell'integrità della barriera cutanea sono i lipidi (come la ceramide) e le proteine (che sono regolate dall'espressione genica). A causa di questa nota relazione, è stato a lungo ipotizzato che ci fosse una qualche disregolazione genetica che contribuisse alla compromessa integrità della barriera dell'eczema, che è stata supportata da studi gemelli che hanno dimostrato che l'eczema era altamente ereditario. Nel 2006, le mutazioni nel gene che codifica il filaggrin (FLG) sono state identificate come un fattore predisponente primario per l'eczema [ 2 3 ].
Di che proteina si tratta?
Da [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
Per quanto riguarda la ceramide, da [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
Possiamo vedere da questi risultati che sia le proteine (filaggrina) che i lipidi (ceramide) sono coinvolti nella patogenesi dell'eczema, ma non sembrano essere significativamente correlati tra loro. *E’ possibile che l'eczema/dermite atopica, così come la intendiamo attualmente, possa in realtà essere suddivisa in molti sotto-fenotipi che hanno presentazioni simili (pelle pruriginosa, eritematosa) ma eziologie diverse, come il cancro e la sepsi. *
È qualcosa che ha a che fare con le cellule T (che riconoscono gli antigeni) o con le cellule B (che producono anticorpi)?
Come già detto, le cellule della pelle (non le cellule T) sono responsabili della produzione di lipidi, e il filaggrino “facilita la differenziazione terminale dell'epidermide” (non lo sviluppo dei linfociti). Tuttavia, i linfociti T sono coinvolti nell'eczema, poiché si tratta di un processo infiammatorio (regolato da queste cellule immunitarie) [ 4 ]. Per evitare di scendere in troppi buchi di coniglio, si potrebbe familiarizzare con cellule T helper e citochine prima di continuare. Da [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
In termini di cellule B, esistono prove contrastanti sulla loro partecipazione alla patogenesi dell'eczema. Alcuni pazienti hanno mostrato un drammatico miglioramento dei loro sintomi quando trattati con rituximab, un mAb anti cellule B [ 5 ], mentre altri non hanno risposto al farmaco [ 6 ], segnando la necessità di un RCT formale che esamini l'efficacia di rituximab nel trattamento dell'eczema e ulteriori studi che chiariscono il ruolo delle cellule B nella patogenesi della malattia.
Si tratta di un problema della pelle o di un problema del sistema immunitario?
Questo è davvero chiedersi “l'eczema è un problema esterno-in o interno-esterno? La risposta, come sono certo avrete già capito, è: è più complicato di così. Il "problema” dell'eczema deriva dalla perturbazione della permeabilità cutanea, che può essere causata e aggravata da una varietà di fattori intrinseci ed estrinseci [ 7 ]:
- Inoltre, ho sentito da molte fonti che questo è un problema del sistema immunitario. E la fonte di questo problema è l'intestino. Essi citano Ippocrate: “Tutte le malattie iniziano nell'intestino”. È vero che gli studi hanno dimostrato un'associazione tra la ridotta diversità microbica intestinale nella prima infanzia e l'eczema, ma le prove migliori non supportano che il microbioma intestinale abbia un ruolo definitivamente causale nella patogenesi della malattia [ 8 ].
Da [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Poiché l'eczema è un disturbo infiammatorio, il sistema immunitario è un partecipante inerente alla sua iniziazione e risoluzione. Recenti ricerche hanno identificato le cellule Th2 come attori importanti nella patogenesi dell'eczema [ 9 ]. Da [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Mangiare cibo sano, aggiungere altri probiotici e applicare la crema idratante aiuterà la pelle in modo efficace?
“Cibo sano” non necessariamente aiuterà, ma eviterà il cibo che contiene allergeni che scatenano l'insorgenza dell'eczema sarà. Inoltre, mangiare più sano vi farà sentire meglio in generale. “Più probiotici” quasi certamente non aiuterà, come chiarito da [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Se “la malattia stabilita” non presenta la stessa ridotta diversità nel microbioma fecale come prima dello sviluppo dell'eczema, allora il microbioma nella malattia stabilita non è davvero un obiettivo terapeutico.
“Applicare la crema idratante” probabilmente aiuterà_. Da [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
La patogenesi dell'eczema è multifattoriale, ma segue ampiamente un processo di disregolazione genetica (o epigenetica, nel caso del microbioma intestinale precoce) relativo alle proteine di integrità della barriera come la filaggrina con corrispondenti cambiamenti nel contenuto di ceramide del microambiente cutaneo. A seguito di questi cambiamenti nella struttura e nella funzione delle proteine e nella quantità di lipidi, la barriera compromessa è predisposta all'irritazione e all'infezione, il che porta ad una risposta immunologica anormale, poiché le cellule Th2 lavorano per risolvere i processi infiammatori della pelle (non è chiaro come le cellule B partecipino alla patogenesi dell'eczema in questo momento).
Le opzioni di trattamento per l'eczema lieve-moderata sono generalmente limitate ai corticosteroidi topici e agli unguenti idratanti, così come agli immunomodulatori topici. Per le malattie più gravi, i pazienti possono ricorrere alla fototerapia, agli immunosoppressori orali (e ad altri immunosoppressori sistemici) o, recentemente, al mAb dupilumab, che agisce sulle citochine regolate da Th2 IL-4 e IL-13 [ 10 ]. Considerando l'efficacia di questo mAb, si potrebbe considerare l'eczema come una malattia autoimmune con fattori predisponenti non immunologici.
[1] Jungersted, J. M. e Agner, T. (2013), Eczema e ceramidi: un aggiornamento. Dermatite da contatto,_ 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Le varianti comuni di perdita di funzione della proteina di barriera epidermica filaggrina sono un importante fattore predisponente per la dermatite atopica. Genetica naturale,_ 38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), Le varianti a perdita di funzione all'interno del gene della filaggrina predispongono alla dermatite atopica con sensibilizzazione allergica. J Allergy Clin Immunol, 118(1):214-219. doi:10.1016/j.j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel, T. e Wittmann, M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Chem Immunol Allergy, 94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), trattamento Anti-CD20 (rituximab) migliora l'eczema atopico. J Allergy Clin Immunol,_ 121(1):122-128. doi:10.1016/j.j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab come trattamento per l'eczema atopico grave: mancato miglioramento in tre pazienti consecutivi. Clin Exp Dermatol, 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Skin barrier function, epidermal proliferation and differenziation in eczema. J Derm Sci,_ 43(3):159-169. doi:10.1016/j.j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. and Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. J Dermatol,_ 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), I meccanismi immunitari sistemici nella dermatite atopica e nella psoriasi con implicazioni per il trattamento. Exp Dermatol, 27:409- 417. doi:10.1111/exd.13336
[10] Simpson, E. L. et al. (2016), Due prove di fase 3 di Dupilumab contro Placebo nella dermatite atopica. N Engl J Med, 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
